MÁJCIRRÓZIS – Európai Májkutató Társaság (EASL) EF-CLIF (European Foundation Chronic Liver Failure) kollaborációs kutatási projektek
A Gasztroenterológiai Tanszék 2016 óta az EF-CLIF közép-kelet-európai régióból elsőként akkreditált referencia centruma. Az EF-CLIF konzorcium tagjaként 2017-2018-ban részt vettek a PREDICT (Predicting Acute-on-Chronic Liver Failure [ACLF] in Cirrhosis) prospektív multicentrikus obszervációs klinikai és kutatási vizsgálatban, melynek fő fókuszában a májcirrózis akut rosszabbodása esetén a klinikai kórlefolyásjellemzése és a gyakorta kialakuló, magas halálozással járó ACLF szindróma előrejelzése állt. A PREDICT vizsgálat, melyben 49 európai centrumból, mintegy 1273 dekompenzált májcirrózisos beteg vett részt, legfontosabb eredményei az alábbiakban foglalhatóak össze: Májcirrózisban az akut dekompenzáció (AD) heterogén állapot, mely háromféle klinikai kimenetellel, mint pre-ACLF szindróma, stabil (SCD) és instabil dekompenzált májcirrózis (UDC), és két fő patofiziológiai mechanizmussal jellemezhető, melyek az AD/ ACLF fő mozgatórugói. Ezek a szisztémás gyulladás és portális hipertenzió (1. ábra). A szisztémás gyulladás súlyossága és lefolyása nagyban eltér egymástól a három klinikai csoportban. Pre-ACLF-szindrómában már a kórházi felvételkor súlyos fokú szisztémás gyulladás állt fenn és a követés alatt tovább romlott míg UDC-ben a szisztémás gyulladás a kórházi felvételkor enyhe fokú volt és azt követően stabil lefolyású; SDC-ben pedig a kórházi felvételkor enyhe fokú, majd azt követően javuló tendenciát mutatott. Hasonlóképpen az egyéves halálozás is jelentősen különbözött (67,4%, 35,6% és 9,5%) (17). Az AD epizód kiváltásában négy egyértelmű precipitáló esemény igazolódott, ideértve a bizonyított BI-t, a súlyos alkoholos hepatitiszt (sAH), a shockhoz vezető gasztrointesztinális vérzést, és a toxikus hepatikus enkefalopátiát (HE). Az ACLF nélküli AD és az ACLF-fel járó AD alcsoportokban a kiváltó események jelenléte 38% és 71% volt, és majdnem minden esetben (96% és 97%) jelen volt BI és sAH, vagy önállóan, vagy más eseményekkel kombinációban. Több kiváltó tényező egyidejű jelenléte fokozott kockázatnak bizonyult a halálozás szempontjából, és párhuzamos volt a szignifikánsan magasabb gyulladásos válasz jelenlétével (18).
A szisztémás gyulladás metabolikus változásokat idéz elő, amelyek rontják az immunreakcióhoz szükséges energiaellátást. Ún. nem célzott metabolomikai vizsgálattal sikerült a májcirrózishoz társuló AD/ ACLF során a rövid távú (28 napos) halálozással erősen összefüggő prognosztikus metabolitok azonosítása. A 4-hidroxi-3-metoxi-fenilglikol-szulfát egy noradrenalin-származék, amely az agytörzs szisztémás gyulladásra adott válaszából származhat, míg a galakturonsav és a hexanoil-karnitin a mitokondriális diszfunkcióhoz kapcsolódik. Ezen eredmények felhasználásával, az eddig csak a szervi diszfunkción alapuló pontrendszereknél (mint pl. MELDNa, CLIF-C) hatékonyabb prognosztikai modellt tudtak létrehozni (CLIF-C MET). A szisztémás gyulladást, a mitokondriális diszfunkciót és a szimpatikus rendszer aktiválódását tükröző metabolitokat tartalmazó modellek jobb előrejelzői a rövid távú mortalitásnak (19).
1. ábra Az akut dekompenzáció (AD) klinikai kimenetelének típusai
Dekompenzált májcirrózisban szenvedő betegek bakteriális fertőzéseinek epidemiológiai változásait elemezve azt találták, hogy a multidrog-rezisztens organizmusok (MDRO-k) okozta fertőzések Európa-szerte elterjedt, növekvő és összetett egészségügyi problémát jelentenek, és negatívan befolyásolják a betegség prognózist. Sürgősen foglalkozni kell az antibiotikum-rezisztencia terjedésének megelőzését célzó stratégiákkal májcirrózisban. A mikrobiológiai tenyésztések a fertőzések közel felében voltak pozitívak, és azok mintegy negyedét MDRO-k okozták, melyeket gyakrabban izolálták Észak- és Nyugat-Európában. A kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz-termelő (ESBL pozitív) Enterobacteriaceae volt a leggyakoribb MDRO, azonban a karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae arányának enyhe növekedése is megfigyelhető volt. Az antibiotikum-rezisztencia rossz prognózissal és a harmadik generációs cefalosporinokon vagy kinolonokon alapuló antibiotikus kezelési stratégia kudarcával járt együtt. Az MDR-fertőzés független előrejelzőjeként azonosítottuk a nosokomiális fertőzést, az intenzív osztályra történő felvételt és a közelmúltbeli kórházi kezelést (20).
A PREDICT vizsgálat (21) folytatásaként indult a MICROB-PREDICT Horizon 2020 Projekt (MICROBiome-alapú biomarkerek a dekompenzált májcirrózis és a kezelésre adott válasz előrejelzésében) (No. 825694, 2019-2025) (22), melynek célja, hogy a humán mikrobiom vizsgálatával személyre szabott, mikrobiomon alapuló kezelési stratégiákat dolgozzon ki a dekompenzált májcirrózis és az ACLF-szindróma kialakulásának megelőzésére, valamint a májcirrózis okozta halálozás csökkentésére. A személyre szabott kezelési stratégiák szükségességét az támasztja alá, hogy jelentős, eddig nem megmagyarázott egyéni különbségek állnak a dekompenzált májcirrózis és az ACLF-szindróma kialakulásának hátterében. A kutatás modern omics vizsgálómódszerek alkalmazásával és longitudális májcirrózisos betegkohorszok, valamint egészséges kontrollok bevonásával teszi lehetővé a májcirrózis és a dekompenzált betegségforma, valamint az ACLF-szindróma kialakulásáért felelős mechanizmusok és előrejelző tényezők azonosítását. Ezzel lehetővé válik a hatékonyabb, személyre szabottabb és célzottabb kezelések létrehozása.
A májcirrózis akut dekompenzációjában a már jól ismert extrahepatikus szervelégtelenség(ek) mellett a bél barrier károsodás is kiemelt szerepet játszik. A MICROB-PREDICT keretén belül (Ancillary Study: Gut Barrier Failure: A Piece in the Puzzle of ACLF Development?) munkacsoportunk 24 potenciális, a bél barrier funkcionális és strukturális károsodását, valamint a bél nyárkahártya immunzavarát és a bakteriális transzlokációt jelző biomarkert vizsgálat meg (2. ábra). Az AD/ ACLF során a súlyosabb betegséglefolyás vonatkozásában két szérum biomarker, a szekretoros IgA és a villin-1 (VIL-1) bizonyult ígéretesnek. A VIL-1 az intesztinális, vese- és epeúti kefeszegélyben jelen lévő aktin-kötő fehérje, mely többek között az adott epitélsejtek leválását, körforgását is szabályozza. A sejteket érő krónikus károsító tényezők hatására a VIL-1 expresszió csökken („down”-reguláció), míg akut stressz hatására a kefeszegélyből a bazolaterális membrán irányába rendeződik át, majd a szisztémás keringésbe jut. Vizsgálatunkban a szérum VIL-1 szint változás jól tükrözte a bél barrier károsodás mértékét májcirrózis akut dekompenzációja esetén, és a kapott eredmények összhangban voltak a vékonybél biopsziában immunhisztokémiás módszerrel kimutatott VIL-1 eltérésekkel. A szervi diszfunkción alapuló CLIF-C OF pontrendszert a bélbarrier károsodást tükröző szérum VIL-1 szinttel kombinálva pontosabban becsülte meg a halálozás kockázatát, mint önmagában a CLIF-C OF pontrendszer (23).
2. ábra
A MICROB-PREDICT vizsgálat egy másik fontos aspektusa, hogy elemezni fogja a betegek albumin kezelésre adott válaszának markereit, másrészt, in vitro és in vivo preklinikai vizsgálatok segítségével, jelentős és egyedülálló betekintést fog lehetővé tenni az albumin és a mikrobióta kölcsönhatásába. Végül a MICROB-PREDICT egy randomizált klinikai vizsgálatban (ALB-TRIAL) validálja a humán albuminra adott választ előrejelző biomarker-szignatúrát, hogy személyre szabott iránymutatást adjon az albumin alkalmazására vonatkozóan dekompenzált májcirrózisban szenvedő betegeknél (https://microb-predict.eu/for-patients-public/english/clinical-trial/). Az ALB-TRIAL-ben, mely 2023 áprilisában indul, a Gasztroenterológiai Tanszék is részt fog venni.
A munkacsoport részt vesz a Májcirrózisban kialakuló Akut Vesekárosodás (acute kidney injury, AKI) Nemzetközi Regiszter Programban (GLOBAL-AKI Beteg Regiszter), mely tervezetten 1250 beteg bevonásával a májcirrózisban kialakuló akut vesekárosodást vizsgáló multicentrikus, nemzetközi, prospektív obszervációs tanulmány (2022.07.01–2023.06.30). A programot az EASL Regiszter Pályázat (2022) és a és a Nemzetközi Ascites Klub (International Ascites Club, IAC) támogatja (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05387811). A tanulmány célja, hogy világszerte vizsgálja a májcirrózisos betegek AKI klinikai sajátosságait, megjelenési formáit, a kialakulását elősegítő tényezőket, és a kórlefolyást (az AKI rendeződése, kórházi halálozás, 28 napos halálozás, 90 napos halálozás) Továbbá értékeli az AKI kezelésében a különböző központokban tapasztalható különbségeket és a klinikai kimenetelre gyakorolt hatásukat. A Gasztroenterológiai Tanszék a GLOBAL AKI Regiszterbe 83 beteget vont be.
21. Papp M, Tornai T, Vitális Z, Tornai I, Sipeki N, Balogh B, et al. PREDICT (Predicting Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) multicentrikus európai prospektív obszervációs tanulmány: EASL-CLIF Consortium, 2017-2018. Cent Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):151-4.
22. Coenraad M, Papp M, Trebica J, De Lecuona I, Klein S, Junot C, et al. MICROB-PREDICT: 15 millió eurós költségvetéssel induló mikrobiom kutatási vizsgálat az Európai Unióban. Cent Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 5(2):40-2.
23. Tornai D, Balogh B, Csillag A, Budai A, Kiss A, Antal-Szalmás P, et al. Serum villin-1 level – a tell-tale sign of gut barrier failure in cirrhotic patients with acute decompensation. EASL ILC; Vienna2023, Abstract Under Revision.