MÁJCIRRÓZIS – Dekompenzált Májcirrhosis Regiszter (DELIVER-IT)
Bakteriális fertőzések diagnosztikája és prognosztikája májcirrózisban
Májcirrózisban a bakteriális fertőzések (BI) a betegség progressziójában, a szövődmények kialakulásában és a halálozásban kiemelt jelentőséggel bírnak, mely miatt ezen epizódok korai és hatékony diagnosztikája elengedhetetlen. A klinikai diagnózis felállításban klasszikusan használt tünetegyüttes ebben a betegcsoportban azonban csak korlátozottan alkalmazható, így a laboratóriumi diagnosztika szerepe kiemelten fontossá válik. A szerológiai diagnosztikában klasszikusan használt akut fázis fehérjék (APP-k) (C-reaktív protein [CRP] és procalcitonin [PCT]) alkalmazhatósága szintén számos korláttal bír májcirrózisban, melynek pontosabb megértéséhez a kutatócsoport korai eredményei is jelentősen hozzájárultak (1). Egy nemrégi akutan dekompenzált májcirrózisos betegek körében végzett tanulmányunkban ezen APP-k fertőzés azonosítására és a rövid távú halálozás előrejelzésére vonatkozó teljesítményét hasonlítottuk össze az aktuális fehérvérsejt (FVS)-szám, illetve annak egy nem akut dekompenzációs időszakban vett értékéhez viszonyított különbsége (delta; ∆FVS), a neutrofil és ∆neutrofil-szám, a neutrofil-limfocita arány (NLR) és a ∆NLR teljesítményével. Várakozásunkkal ellentétben a deltaértékek nem növelték a vizsgált paraméterek diagnosztikus és prediktív képességét. A vizsgált paraméterek közül a CRP-szint bizonyult a legjobb diagnosztikus markernek a bakteriális fertőzések kimutatásában cirrózisos betegeinknél. Az NLR azonban a rövid távú halálozás előrejelzésében jobban teljesített, mint a CRP vagy a FVS-szám. Ezek alapján megfontolandó lehet a 90-napos halálozás előrejelzésére megalkotott CLIF-C AD-pontszám képletének módosítása a FVS-szám NLR-re való cserélése által (2).
Újabb biomarkerek azonosítása és klinikai vizsgálata elengedhetetlenül fontos. A megváltozott anti-inflammatórikus válasz helyreállítása pedig ígéretes jövőbeni terápiás célpont lehet.
Az APP-k közül a sTREM-1 (szolúbilis, myeloid sejteken expresszált trigger receptor-1) (3) a CRP-hez hasonló pontossággal tudta azonosítani a BI jelenlétét májcirrózisos AD betegcsoportban. A preszepszin szint meghatározása (4) pedig javította a BI-k szerológiai diagnosztikáját a klasszikus APP-kel együtt alkalmazva. A sTREM-1, a preszepszin és a szolúbilis (s)CD163 (3-5) szintek meghatározása már a diagnózis felállításának időpontjában hatékonyan azonosítja a súlyos eseteket, amelyeknél jelentősen magasabb korai halálozás várható. Májcirrózisban ezen biomarkereknek az infekciók szerológiai labordiagnosztikájába való beépítése számottevően javíthatja a betegellátást, lehetővé téve azon betegcsoport korai azonosítását, melynek intenzív osztályos elhelyezése és ellátása indokolt. A makrofág eredetű sCD163 molekula akutan kialakuló jelentős megemelkedésének és a kedvezőtlen túlélésnek a betegség súlyosságától és az extenzív pro-inflammatórikus választól független kapcsolata prognosztikai jelentősége mellett kórélettani szempontból is fontos. A túlzott mértékű anti-inflammatórikus válasz helyreállítása a monocita-makrofág sejtpopuláció befolyásolásán keresztül jövőbeni terápiás lehetőséget hordoz magában (5).
Bakteriális fertőzések előrejelzése májcirrózisban
Májcirrózisban BI-k kialakulásában a kórképhez társuló immundiszfunkciós (CAID) szindróma fontos szerepet játszik. A CAID kórfolyamatainak pontosabb megismerése betekintést enged a BI-kal szembeni megváltozott védekező folyamatok részleteibe, lehetővé téve az egyes részfolyamatok klinikai jelentőségének felmérését. Ez egyrészt elősegítheti nem-antibiotikum alapú új szupportív kezelési módok tervezését. Előrehaladott betegségstádium esetén ugyanis, amikor a májműködés javulása májtranszplantáció nélkül már nem lehetséges, a CAID komponenseinek korrekciója csökkentheti a kialakuló, és döntően halálhoz vezető infekciók gyakoriságát és így hozzájárulhat a várólistán a túlélés javulásához. Másrészt lehetővé teszi a mindennapi klinikai gyakorlat számára olyan új biomarkerek bevezetését, melyekkel a BI epizódok megbízható előrejelzése lehetővé válik. Ezáltal kiválasztható lesz az infekciók szempontjából leginkább veszélyeztetett betegcsoport, melynek szorosabb követése, illetőleg szupportív kezelésben és/vagy profilaktikus antibiotikum terápiában történő részesítése leginkább indokolt. Az antibiotikum profilaxis hatékonyabb tervezésének fontosságát májcirrózisban az egyre növekvő bakteriális rezisztencia problémája támasztja alá.
Májcirrózisban a BI-k kialakulása szempontjából a klinikai tényezőket vizsgálva a munkacsoport a beteg kórtörténetében szereplő megelőző BI epizód tényét új, a betegség súlyosságától független, és azzal megegyező fajsúlyú klinikai kockázati tényezőként azonosította. A korábbi fertőzés és a betegségsúlyosság hatásukat tekintve additívaknak bizonyultak. A CAID szerzett hajlamosító tényezői mind a kezdeti, mind pedig az előrehaladott betegségstádiumok esetén nagyobb jelentőséggel bírtak a bakteriális fertőzések kialakulásában, mint a veleszületett fogékonyságot reprezentáló celluláris mintázatfelismerő receptor (PRR) gének funkcionális polimorfizmusai, mint pl. az ismert NOD2 rizikó variánsok [L1007fsinsC −/C, R702W C>T vagy G908R G>C] és a TLR2 [−16934T>A] vagy TLR4 [D299G] polimorfizmusok (6). A protonpumpa gátlók (PPI) alkalmazása különböző indikációkban májcirrózisban is széles körben elterjedt az átlagpopulációhoz hasonlóan. Használatuk azonban nem mentes a mellékhatásoktól (pl. osteoporosis, pneumonia, vékonybél kontaminációs szindróma - SIBO, enterális fertőzések és Clostridium difficile colitis). PPI-k hosszútávú használatáról májcirrózisban a munkacsoport igazolta, hogy fokozza a spontán bakteriális peritonitis (SBP) kialakulásának valószínűségét és a májbetegség progresszióját. Ennek hátterében vélhetőleg a fokozott patológiás BT áll (7).
A szerológiai és genetikai tényezőket tekintve májcirrózisban az abszolút mannóz-kötő lektin (MBL) hiányt (<100 ng/mL) (8) és a haptoglobin(1-1) fenotípust (9) a fertőzések új, független szerológia kockázati tényezőiként azonosították. Ezek a – májcirrózisban új – biomarkerek a veleszületett immunrendszernek a kórokozók elleni, genetikai módon meghatározott, csökkent működését reprezentálják. Az emelkedett szérum ferritin szint dekompenzált májcirrózisban összefüggést mutatott a BI-k kialakulásával és a halálozással. (10). Májcirrózisban a szolúbilis PRR-k közül a komplement rendszer lektin molekuláinak csökkent szintjeit a CAID szindróma új, szerzett módon kialakuló alkotóelemeiként azonosították. Az MBL (8) és a fikolin molekulák (FCN-2 és FCN-3) (11) szérumszintjei előrehaladott májcirrózisban ugyanis jelentősen csökkentek, a májsejtek szintetikus kapacitás-károsodásának következtében. A csökkent lektinszintek pedig BI-k kialakulására hajlamosítottak. A csökkent lektin szintek szupplementációjának lehetőségét klinikai tanulmányok igazolják, így májcirrózisban a nem-antibiotikum alapú infekció profilaxis jövőbeni terápiás célpontjai lehetnek.
Bakteriális transzlokáció előrejelzése és szerepe a progresszív betegségforma kialakulásában
A CAID szindróma mellett a patológiás bakteriális transzlokáció (BT) szerepe is meghatározó a BI epizódok kialakulásában májcirrózisban. A BT folyamata, melynek során a bélből baktériumok és bakteriális termékek pedig például az endotoxinok (lipopoliszacharid [LPS], peptidoglikán [PG], lipopeptid [LP]), glikopolimerek, flagellinek és a bakteriális dezoxiribonukleinsav (DNS) jutnak a keringésbe, természetes jelenség és fontos immunológiai szereppel bír. Az egészséges immunrendszerű egyénekhez képest májcirrózisban öt-tízszer gyakrabban észlelhető a bélbaktériumok megjelenése a keringésben, és ezen epizódok elhúzódóak is. A kóros BT klinikailag jelentőssé válása a májbetegség súlyosbodásával fokozódik. A vékonybélgyulladás következtében létrejövő strukturális és funkcionális károsodás, a bélhez kapcsolt limfoid szövet (GALT) csökkent védekezőképessége és a megváltozott bélflóra a vékonybélben kialakuló bakteriális túlnövekedéssel (SIBO, small intestinal bacterial overgrowth) együttesen vezetnek a BT patológiássá válásához. A BT klinikai megnyilvánulása a májcirrózisra jellegzetes infekció típus, az SBP kialakulása. Ugyanakkor az első lépésként kialakuló spontán bakterémia útján nemcsak az ascites, hanem egyéb lokalizációjú szekunder infekciók is kialakulhatnak. A kóros BT nyílt infekciók hiányában is jelentős szerepet tölt be a betegség kulcsfontosságú patogenetikai folyamataiban; tovább súlyosbítja a már zajló lokális és szisztémás gyulladást, elősegítve ezáltal a betegség progresszióját és a különféle szövődmények kialakulását.
A kutatócsoport a BT szerológiai markereinek azonosításán dolgozott. Különböző, krónikus vékony- és vastagbélgyulladással járó kórképek (májcirrózis, primér szkerotizáló kolangitisz, gyulladásos bélbetegségek és cöliákia) egyidejű vizsgálatával igazolták, hogy a bélbaktériumok sejtfelszíni glikán komponensei és fehérjéi ellen kialakuló szerológiai válasz nem egy adott kórképre, hanem a BT kórfolyamatára specifikus. Az IgA izotípusú anti-mikrobiális antitestek a kóros BT újonnan azonosított szerológiai markerei. A szekretoros komponens jelenlével bizonyították a GALT részvételét és a kóros mukózális transzlokáció szerepét az IgA izotípusú anti-mikrobiális antitestképződésben. (12) Az IgA izotípusú ASCA és ANCA antitestek gyakori jelenléte májcirrózisban a BI gyakoribb előfordulásával társult, és így új szerológia kockázati tényezőként tekinthetők. Hasonlóképpen a nyílt infekció hiányában emelkedett CRP is kóros BT tükröz és mint ilyen a BI-k új szerológia kockázatai tényezője májcirrózisban (1). Eredményeik alapján májcirrózisos betegekben javasolható a CRP szint meghatározás rutinszerű alkalmazásának bevezetése a gondozás során. Emelkedett CRP-szint esetén a beteg szorosabb kontrollja és a jelenlegi klinikai gyakorlatnál gyakoribb utánkövetése indokoltnak látszik (13). Májcirrózisban a kóros BT folyamatához az ismert NOD2 rizikó variánsok [L1007fsinsC −/C, R702W C>T vagy G908R G>C] és a TLR2 [−16934T>A] vagy TLR4 [D299G] polimorfizmusok azonban nem járultak hozzá jelentős mértékben. Ez tükröződött egyrészt a PRR génpolimorfizmusok és a BT szerológiai markerei, másrészt pedig annak klinikai megnyilvánulásai, mint a dekompenzált betegségstádium kialakulása vagy a májbetegséghez kapcsolódó halálozás, közötti kapcsolat hiányában (6).
Májcirrózis akut rosszabbodása során bekövetkező hemosztázis változások jellemzése
Májcirrózisban a hemosztázis pro- és antikoaguláns folyamatait nagyon vulnerábilis egyensúlyi helyzet jellemzi, mely könnyen megbillenhet valamelyik irányba. Arról, hogy egy betegben mely folyamatok dominálnak, a rutin klinikai gyakorlatban alkalmazott laboratóriumi paraméterek (INR és vérlemezke szám) nem szolgálnak kellő információval. Májcirrózisban jól elkülöníthetők a stabil (ST) és akut dekompenzált (AD) betegek közötti lényeges eltérések a hemosztázis rendszerben. A von Willebrand faktor (vWF) szintje a betegség súlyosságával ismert módon arányosan növekszik.
A korábbi adatokkal ellentétben a kutatócsoport igazolta, hogy a vWF kollagénkötő aktivitása (vWF:CB) is arányosan emelkedik az előrehaladott májbetegségben, és a túlélés vonatkozásában az egyik legjobb markernek bizonyult. A vWF multimer szerkezetében is markáns változások voltak észlelhetők. ST cirrózisban a kis molekulasúlyú multimerek (LMWM) aránya növekedett meg a nagyok (HMWM) rovására. Ugyanakkor az AD betegek felében, normálisan nem észlelhető ultranagy multimerek (ULMWM) is megjelentek, melyre magyarázatul szolgált a párhuzamosan észlelt alacsony vWF hasító proteáz, az ADAMTS13 aktivitás. Az alacsony ADAMTS13 pedig összefüggést mutatott a betegekben észlelt gyulladás, legtöbbször BI-k jelenlétével. Kontroll vérlemezkék adhéziója egyértelmű fokozódást mutatott a májcirrózisos plazmák jelenlétében, a legmagasabb értékek ULMWM jelenlétében voltak elérhetők. A legsúlyosabb betegekben a magas vWF szintek és a megjelenő ULMWM-k együttesen fokozott protrombotikus hajlamot eredményezhetnek és szerepet játszhatnak a betegség progressziójában is (14).
A Golgi protein-73 (GP73), más néven Golgi phosphoprotein-2 eredetileg a hámsejtekben kifejeződő, rezidens Golgi II-es típusú transzmembránfehérje. A GP73 expresszióját elsősorban az epitélsejtekben írták le, és csak kis mértékben mutatták ki a hepatocitákban. Akut vagy krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél és különösen hepatocelluláris carcinomában (HCC) azonban a GP73 expressziója jelentősen felszabályozódik a hepatocitákban. Eddig kevés tanulmány értékelte a GP73-at mint a májfibrózis és a betegség progressziójának diagnosztikai vagy prognosztikai markerét. A Larissai Általános Egyetemi Kórházzal közös vizsgálatban a GP73-t önmagában hatékonyabbnak találták a fennálló májcirrózis kimutatására az APRI (AST to Platelet Ratio Index, glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] – trombocita index arány) meghatározásnál. A APRI-t és a GP73 kombinációjával a diagnosztikai teljesítmény tovább javítható. A GP73-meghatározás önmagában ígéretesnek bizonyult mind a vírusos, mind a nem vírusos krónikus májbetegségben szenvedő betegek rosszabb betegségkimenetelének előrejelzésére (15).
13. Runyon BA. Acute phase proteins in patients with cirrhosis. Liver Int. 2012;32(4):526-7.